Prof. Dieterich (Foto: Sarah Kossmann / Universitätsmedizin Magdeburg)
23.04.2021 aus 
Forschung + Transfer
Wie Impfstoffe entwickelt werden

Täglich gibt es neue Meldungen über die Corona-Impfstoffe: Verspätungen bei der Produktion, unerwartete Nebenwirkungen, Verunsicherung. In einem Interview mit Prof. Dr. Daniela Dieterich, Direktorin am Institut für Pharmakologie und Toxikologie und Dekanin der Medizinischen Fakultät der Universität Magdeburg, hat Friederike Süssig-Jeschor, Pressesprecherin der Medizinischen Fakultät, über die Geburtsstunde des Impfens, die Erforschung des Immunsystems und die Herausforderungen bei der Impfstoffentwicklung zum SARS-CoV-2-Virus gesprochen.

Stimmt es, dass wir die Geburtsstunde der Impfung einer Kuh zu verdanken haben?

Stimmt, genau genommen mehreren Kühen und vor allem dem britischen Arzt Edward Jenner. Er entwickelte 1796 die erste Schutzimpfung gegen Pocken. Damals litten die Menschen, die sich mit dem Pocken-Virus ansteckten an Fieber und Bläschen auf der Haut, die zu den charakteristischen Pocken-Narben im Gesicht führten. Jeder dritte Infizierte starb sogar daran. Edward Jenner beobachtete auch, dass sich Kühe ebenfalls mit Pocken infizieren konnten, allerdings reagierten diese mit einem harmlosen Krankheitsverlauf. Jenner vermutete daraufhin, dass Tiere immun gegen die Kuhpocken sind. Jenner führte daraufhin zwei Versuche durch: Zunächst infizierte er absichtlich einen gesunden jungen Mann mit den Erregern von der Kuh. Tatsächlich reagierte dessen Immunsystem darauf, aber lange nicht so heftig, wie bei den bekannten Menschenpocken. Nachdem sich der junge Mann schnell erholt hatte, übertrug Jenner im zweiten Versuch die Menschenpocken auf die Haut. Dieses Mal erkrankte der junge Mann nicht, er schien immun zu sein. Das war quasi die Geburtsstunde der Impfung. Übrigens leitet sich das heute gebräuchliche Wort Vakzine vom Wort „vacca“ für Kuh ab.

Wie genau findet man nun den Stoff, der das Immunsystem dazu anregt, sich gegen ein neues Virus zu wehren, aber keine Schäden im Körper anrichtet?

Das Immunsystem wird durch Zugabe von für den Körper fremden Stoffen, das heißt also auch Erregern, zur Bildung einer Immunkompetenz angeregt. Diese Stoffe nennt man Antigene und sie werden daraufhin meistens vom Immunsystem bekämpft. Das geschieht insbesondere durch die Bildung von spezifischen Antikörpern sowie von spezialisierten Zellen zur Bekämpfung, den T-Lymphozyten. Einige dieser Zellen werden zu sogenannten Gedächtniszellen und können bei erneutem Antigenkontakt schneller reagieren.

In der Vergangenheit – wie bei den Pockenversuchen von Edward Jenner – injizierte man dabei Lebend- oder Totimpfstoffe. Erstere sind abgeschwächte, aber noch lebende und vermehrungsfähige Erreger, die in das Blut gelangen und als körperfremde Antigene erkannt werden. Letztere bestehen aus abgetötetem Material, das vereinzelte Erreger in sich trägt.

In den vergangenen Jahren haben sich aber immer mehr und mehr definiertere Antigene als die gerade genannten durchgesetzt, auch bei den Impfstoffen gegen SARS-CoV-2.

Und woher weiß man, welche Antigene sich für einen Impfstoff eignen und welche nicht?

Um die richtigen Antigene zu identifizieren, ist es für uns sehr wichtig zu wissen, wie sich ein Virus zusammensetzt. Aus welchen Proteinen besteht die Hülle und welche dieser Bestandteile sind wichtig für die Stabilität des Virus? Wir suchen im Prinzip nach Schwachstellen. Bei einem idealen Antigen handelt es sich um einen charakteristischen Bestandteil des Virus, welcher nur auf dem Virus und nicht im menschlichen Körper vorkommt oder einem menschlichen Protein auch nur in geringer Weise ähnelt. Oft ist ein ideales Antigen Bestandteil der Virushülle, genau wie beim Spikeprotein des SARS-CoV-2-Virus. Eine zweite wichtige Eigenschaft eines geeigneten Antigens ist, dass es nur mit geringer Wahrscheinlichkeit mutiert und damit die Sensitivität des Impfstoffs möglichst lange erhalten bleibt.

Wie gefährlich ist die Forschung an Impfstoffen? Die Forschenden arbeiten dabei ja mit Krankheitserregern.

Im Falle einer Infektion mit einem Erreger kann es zu schweren Krankheiten beim Menschen kommen. Deshalb ist diese Forschung in der Tat strengen Sicherheitsauflagen unterworfen. Laboratorien, in denen mit biologischen Arbeitsstoffen umgegangen wird, müssen bestimmte Schutzmaßnahmen treffen. Dementsprechend werden die Laboratorien in vier definierte Schutzstufen eingeteilt, wobei Schutzstufe 4 die höchsten Anforderungen aufweist.

Laboratorien bis zu Schutzstufe 3 finden wir auch auf unserem Campus der Unimedizin Magdeburg. In so einem S3-Labor wird beispielsweise mit dem Dengue-Virus oder auch mit dem Influenza-A-Virus H1N1, das 1918 die Spanische Grippe verursacht hat, gearbeitet. Das SARS-CoV-2-Virus ist bisher auch in diese Gruppe eingruppiert.

Lebend-, Tot-, Vektor- oder RNA-Impfstoff: In Deutschland kommen derzeit drei Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2-Virus zum Einsatz und über 70 weitere Impfstoff-Kandidaten befinden sich in klinischen Studien. Welche unterschiedlichen Strategien stehen hinter den Impfstoff-Kandidaten?

Je nach Krankheitserreger, gibt es unterschiedliche Impfstoffarten. In den letzten zehn Jahren haben vor allem innovative genomische Ansätze die Impfstoff-Forschung revolutioniert. Für das SARS-CoV-2-Virus werden ganz unterschiedliche Ansätze genutzt. Die Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna sind Gen-basierte Impfstoffe. Bei diesem Ansatz werden keine Viren oder Teile von Viren geimpft, die zuvor isoliert wurden, sondern ein Teil des Virus-Erbgutes. Diese genetischen Informationen werden in Form von DNA beziehungsweise DNS oder mRNA in Zellen geschleust. Dort dienen sie als Baupläne für bestimmte Oberflächenproteine des neuen Virus, die zwar einzeln ohne andere virale Bestandteile ungefährlich sind, aber dennoch dazu führen, dass der Körper einen Immunschutz gegen die Proteine und damit die Viren aufbaut.

Die Impfstoffe der Firmen AstraZeneca und Johnson&Johnson beruhen wie auch der Impfstoff-Kandidat aus Russland „Sputnik-V“ auf einem sogenannten entschärften Trägervirus, auch Vektor genannt. Im Prinzip dient der Vektor als eine Art Transporter für Teile des Erbmaterials des Corona-Virus. Diese Information helfen dann Antigene des Krankheitserregers nachzubauen und herzustellen. Damit wird eine Immunantwort ausgelöst und das Virus abgewehrt. Der Impfstoff „Ervebo“ gegen das Ebola-Virus ist ein bekanntes Beispiel für einen Vektorimpfstoff.

Chinesische Pharmafirmen forschen ebenfalls an Impfstoffen und arbeiten dabei mit inaktiven Viren. Diese Impfstoffe enthalten abgetötete oder abgeschwächte Viren. Diese inaktiven Krankheitserreger können sich im Körper nicht mehr vermehren. Dennoch erkennt sie das Immunsystem als Fremdstoff und bildet Antikörper. Man spricht dabei von sogenannten Totimpfstoffen, die beispielsweise gegen Hepatitis A (Ganzvirus-) und Influenza (Spalt- und Subunit-Impfstoffe) eingesetzt werden.

Ein anderer Ansatz, der auch für die Entwicklung eines Impfstoffes gegen das Corona-Virus zum Einsatz kommt, geht auf den Forscher Louis Pasteur (1822 – 1895) zurück. In langjährigen Studien züchtete Pasteur abgeschwächte Milzbrandbakterien, die er 1881 in einem erfolgreich verlaufenen Großversuch an Rindern und Schafen einsetzte. Im Fall der Tollwut ging Pasteur nach einem ähnlichen Prinzip vor, obwohl er den Krankheitserreger überhaupt nicht kannte. Er übertrug das Tollwut-Virus vom Hund auf eine Reihe von Kaninchen, wobei es sich so abschwächte, dass es bei der Rückübertragung auf einen Hund keine Tollwut mehr auslöste und vor einer Erkrankung schützte. Im Jahr 1885 wurde dann erstmals ein Mensch erfolgreich mit einem Tetanusserum behandelt. Man spricht hier auch von sogenannten attenuierten Erregern, die als abgeschwächte Lebendimpfstoffe zum Beispiel auch gegen Mumps, Masern und Röteln eingesetzt werden.

Das US-Unternehmen Novavax forscht noch an einem Protein-basierten Impfstoff. Dieser Impfstoff enthält keine ganzen abgetöteten oder abgeschwächten Viren, sondern nur ganz bestimmte Proteine des Virus. Das Immunsystem bildet dann Antikörper gegen diese Proteine. Oft müssen für eine ausreichende Immunantwort sogenannte Verstärkersubstanzen (Adjuvantien) hinzugefügt werden.

Bei den Aufnahmen von Zusammen Wissen bei Prof. Dieterich im Labor (c) Sarah Kossmann / Universitätsmedizin MagdeburgIn dem Social-Media-Format "Zusammen Wissen" gewährt Prof. Dieterich Einblicke in ihre Arbeit im Labor. Zu sehen gibt es das Format auf dem Instagram-Account der Uni Magdeburg (Foto: Sarah Kossmann / Universitätsmedizin Magdeburg)

Welche Schritte müssen Impfstoffkandidaten durchlaufen, bevor sie eingesetzt werden können?

Bevor ein Impfstoff für den Einsatz zugelassen wird, sind insgesamt fünf Phasen zu durchlaufen. In der ersten präklinischen Phase wird überlegt, was als Impfstoff infrage kommt. Hier wird wie schon erwähnt, zunächst das richtige Antigen identifiziert. Im Anschluss testet man das Vakzin in einer ersten klinischen Phase auf Verträglichkeit. Der Impfstoffkandidat wird dann das erste Mal mehreren Menschen verabreicht. In dieser Phase sind das höchstens hundert freiwillige Probanden, in der Regel jüngere und gesunde Menschen, die sorgfältig überwacht werden.

Dann folgt die zweite klinische Phase, in der man herausfinden möchte, ob die gewünschte Immunreaktion eintritt. Dabei wird der Impfstoffkandidat bereits an bis zu 1.000 Probanden getestet. Die Ärztinnen und Ärzte achten in dieser Phase vor allem darauf, ob die Probanden Antikörper bilden und natürlich werden auch mögliche Nebenwirkungen beobachtet. In der dritten klinischen Phase wird getestet, ob der Impfstoff auch wirklich vor einer Infektion schützt. Soll heißen, ob man dauerhaft immun vor einer Erkrankung wird. Wenn es ein Impfstoff bis hierher geschafft hat, gilt er als weitestgehend sicher. Er ist ungefährlich und verträglich und ruft die gewünschte Immunreaktion hervor. Die dritte klinische Phase dauert normalerweise vier bis sieben Jahre. Das klingt lang, aber man weiß eben zumeist erst nach Jahren, ob ein Impfschutz wirklich dauerhaft ist. Sind die Daten aus den klinischen Phasen überzeugend, werden schließlich alle Informationen zusammengetragen und aufbereitet, um schließlich bei den Zulassungsbehörden – in Europa ist das die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) und in den USA die Food and Drug Administration (FDA) – die Zulassung zu beantragen.

Der Impfstoff von BioNTech/Pfizer war weltweit der erste zugelassene Impfstoff gegen das Corona-Virus und zugleich auch der erste mRNA-Impfstoff überhaupt. Doch ganz neu ist der Ansatz nicht oder?

Richtig, dieser Ansatz geht auf immerhin 30 Jahre Krebsforschung zurück. Die Herstellung der RNA außerhalb eines Organismus (in vitro) mit anschließender Translation in einem Organismus wurde erstmals 1990 beschrieben. Im Jahr 1994 wurde RNA erstmals zur Impfung bei Mäusen verwendet. RNA-Impfstoffe werden sowohl gegen Pathogene als auch zur Verwendung als Krebsimpfstoff untersucht.

Sie haben als junge Forscherin oft mit mRNA gearbeitet. Im Vergleich zu konventionellen Impfstoffen bringt diese Technologie in der Herstellung einige Vorteile mit sich. Welche sind das?

RNA-Impfstoffe sind einfacher zu synthetisieren, da dies im Labor erfolgen kann, ohne dass Bakterien oder Zellen erforderlich sind. Die Herstellung erfolgt meistens per In-vitro-Transkription. Sie lassen sich deshalb sehr viel schneller und in erheblich größeren Mengen herstellen.

Der Nachteil ist, dass mRNAs sehr instabil sind und damit die Logistik und Lagerung bei extrem kalten Temperaturen von mindestens -70° C notwendig ist.

Sie haben es erwähnt, Impfstoffentwicklung, aber auch Forschung im Allgemeinen benötigt Geduld und Zeit. Wie behalten Sie Ihre Motivation?

Forschung ist wie eine Entdeckungsreise, man lernt immer wieder etwas Neues, man lernt neue Kolleginnen und Kollegen kennen. Wie kann einem da langweilig werden? Die Arbeit ist vielfältig und sie hilft hoffentlich, einen Beitrag für unsere Zukunft zu leisten.

Mehrere 100 Millionen Euro sind in die Entwicklung der neuen Corona-Impfstoffe geflossen. Was macht den Prozess der Impfstoffentwicklung so teuer?

Einer der wesentlichsten Kostentreiber in diesem Entwicklungsprozess sind die notwendigen klinischen Studien und natürlich die immensen Produktions- aber auch Logistikkosten.

Die Impfung gegen das Corona-Virus soll der entscheidende „Gamechanger“ in der Pandemie sein. Nun werden Mutationen des Virus zum Spielverderber. Wie lange dauert es Impfstoffe weiterzuentwickeln und muss immer ein komplettes Zulassungsverfahren wiederholt werden?

Die Weiterentwicklung dauert schätzungsweise zirka 6 Monate summa summarum. Prinzipiell muss nur die Information für das mutierte Spikeprotein in das bereits vorhandene Impfstoffkonstrukt integriert werden. Damit wird die Entwicklung sehr verkürzt und kann innerhalb von sechs Wochen abgeschlossen sein. Gleichzeitig zu dieser „molekularen Optimierung“ prüfen die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA), das deutsche Paul-Ehrlich-Institut und die anderen europäischen Zulassungsbehörden Wege, um eine beschleunigte Zulassung zu ermöglichen. Ganz wichtig dabei ist, dass das identische Herstellungsverfahren genutzt wird und die Qualität des Vakzins auf diese Weise gewährleistet ist. Zusätzlich muss natürlich auch die Wirksamkeit des angepassten Impfstoffes in klinischen Phase-3-Studien bei einigen hundert Teilnehmern belegt werden. Ähnliches sehen wir bereits jedes Jahr bei der Grippe-Impfung.

Die frühe Impfstoffentwicklung war ein langer und mitunter auch gefährlicher Weg der Forschung. So hatte selbst der Philosoph Immanuel Kant davor gewarnt, dass mit den Kuhpocken den Menschen auch die „tierische Brutalität“ eingeimpft werde. Wie sicher sind heutige Impfstoffe?

Die klinischen Studien, die zur Überprüfung von Impfstoffen notwendig sind, liefen bei den aktuellen Impfstoffen zwar mit wirklich rasender und exemplarischer Geschwindigkeit, dennoch nicht wirklich abgekürzt. So wurde in der EU das "beschleunigte" Verfahren – ein sogenanntes Rolling Review — angewendet. Hier werden eingereichte Studiendaten fortlaufend und parallel geprüft. Die klinische Überprüfung der Impfstoffe wird damit auch in diesem Fall mit den sonst üblichen Sicherheitskriterien und Qualitätsstandards durchgeführt. Wenn die Daten auf ein Problem bei der Sicherheit oder Wirksamkeit des Impfstoffs hingedeutet hätten, hätte man die vorläufige Zulassung auch definitiv wieder zurückgezogen.

Um die Kriterien der Arzneimittel-Überprüfung zu erfüllen, wurden für die klinischen Studien zahlreiche Teilnehmer benötigt. In Anbetracht der kurzen Zeit von wenigen Monaten, in der die Studien durchgeführt wurden, war dies nur mit einem sehr großen organisatorischen Aufwand weltweit möglich. Hier hat sich gezeigt, dass Forschung mit internationaler Kooperation, anstelle von gelebter Konkurrenz, mit einem transnationalen und transatlantischen Teamspirit vorangehen kann.

Wie wichtig ist auch Ihrer Sicht Vertrauen? Die Erwartungen an die Wissenschaft, eindeutige Antworten und Lösungen liefern zu können, sind in der Pandemie besonders hoch, auch seitens der Politik. Was bedeutet das für Sie als Forscherin? Wie sehen Sie Ihre Rolle als öffentlich kommunizierende Wissenschaftlerin?

Vertrauen und damit das Vertrauen in vorgeschlagene Wege ist das A und O - und das von allen Seiten. Mit einem Virus wie dem SARS-CoV-2 kann man nun einmal nicht diskutieren, sondern nur versuchen es zu verstehen und dadurch fundierte Vorhersagen zu treffen. Unsere Crux als Forscher ist aber, dass wir gerne so exakte Aussagen treffen wollen, wie es nur irgendwie möglich ist. Dies macht manchmal das Verständnis und auch damit die Kommunikation nicht einfach. In den vergangenen 12 Monaten waren Forschende sehr präsent und dadurch hat sich auch unsere Kommunikation im Alltag geändert. Das wird bleiben.

Die Corona-Pandemie begleitet uns nun bereits über ein Jahr lang. Gab es in der Geschichte schon einmal ein vergleichbares Szenario?

Definitiv, zum Beispiel die Pest im 14. Jahrhundert oder die Spanische Grippe zu Beginn des 20. Jahrhunderts. Die als Schwarzer Tod bezeichnete Pest war eine der verheerendsten Pandemien der Weltgeschichte, die in Europa zwischen 1346 und 1353 geschätzt 25 Millionen Todesopfer und damit ein Drittel der damaligen Bevölkerung forderte.

Die Spanische Grippe war eine Grippe-Pandemie, die durch einen ungewöhnlich virulenten Abkömmling des Influenzavirus verursacht wurde und sich gegen Ende des Ersten Weltkriegs von 1918 bis 1920 in drei Wellen verbreitete. Schätzungsweise 100 Millionen Menschen fielen ihr weltweit zum Opfer. Damit starben an der Spanischen Grippe mehr Menschen als im Ersten Weltkrieg, hier waren es unter 20 Millionen Menschen. Insgesamt sollen damals etwa 500 Millionen Menschen infiziert worden sein, was eine Letalität von 5 bis 10 Prozent ergibt.

Haben Sie sich schon überlegt, was Sie als Erstes machen werden, sobald die Pandemie vorbei ist?

Ich würde gerne wieder Familie und Freunde weltweit besuchen können, miteinander essen und von Angesicht zu Angesicht lachen dürfen. Ein Konzertbesuch steht auch weit oben auf der Liste.

 

Vielen Dank für das Gespräch, Prof. Dieterich!