Das Team von Prof. Schinzer vor dem Gebäude des Instituts für Chemie mit einem Molekül-Modell (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)
21.04.2022 aus 
Forschung + Transfer
Neue Medikamente aus dem Chemielabor

Palmen sind das erste, was wir sehen, bevor wir Dieter Schinzer begegnen. Deckenhohe, weit ausladende Zweige dieser exotischen Pflanzen füllen sein Büro im Institut für Chemie der Universität Magdeburg, bilden lebendige Dächer für Schreibtisch und Regale. Er finde es schön, in Gegenwart dieser Lebewesen zu arbeiten, entgegnet der Chemiker freundlich dem erstaunten Besucher. Eine filigrane, schwarze-rote Plastik-3D-Molekülstruktur, die die gesamte Tischplatte einnimmt, verrät aber, worum es an diesem Ort wirklich geht: um Moleküle als besondere Verbindungen von Atomen. Der Titel eines kiloschweren Fachbuches, das der Wissenschaftler in den Händen hält, bringt sein Forschungsthema auf den Punkt: Molecules that changed the world.

Prof. Dieter Schinzer in seinem Büro (c) Jana Dünnhaupt / Uni MagdeburgProf. Dieter Schinzer in seinem Büro (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

„Wir bauen am Institut Moleküle nach, die Organismen in der Natur aus unterschiedlichsten Gründen von sich aus produzieren“, erklärt Professor Dieter Schinzer. „Wenn wir diese Wirkstoffe aus der Natur im Labor künstlich erzeugen, können wir sie anschließend optimieren, damit sie - quasi als bessere Version ihrer selbst - eine pharmazeutische Wirkung nach Maß entfalten können.“ Das klinge recht simpel, sei es aber nicht, so der Wissenschaftler weiter. Über ihren eigenen Biosyntheseapparat stellten Organismen neue und interessante Substanzen her, erzeugten aus einfachen Vorläufermolekülen komplexere Moleküle. „Wie das schöne Molekül hier, ein Antibiotikum aus Bakterien“, so der Chemiker und hebt vorsichtig die verzweigte, mehrfarbige Struktur vom Tisch.

Schinzer und sein Team vom Lehrstuhl Organische Chemie der Fakultät für Verfahrens- und Systemtechnik erschaffen quasi Moleküle nach Maß, wie zum Beispiel den Wirkstoff Disorazol. Mit einem hocheffektiven Verfahren ist es der Forschergruppe gelungen, diese in der Natur vorkommenden Moleküle synthetisch nachzubauen und so die Voraussetzung dafür zu schaffen, das Molekül und damit den Wirkstoff passgenau so zu verändern, dass er künftig in der Tumortherapie eingesetzt werden könnte. Denn das von sogenannten Myxobakterien produzierte Disorazol hemmt nachgewiesenermaßen erfolgreich die Teilung menschlicher und tierischer Zellen. Es ist aber bisher in der Krebstherapie nicht einsetzbar, da es zu aktiv und unselektiv agiert, wodurch auch gesunde Zellen den Zelltod erleiden. Bedingt durch diese erhöhte sogenannte Zytotoxizität, also Fähigkeit, Zellen und Gewebe zu schädigen, kommt es zu unerwünschten Nebenwirkungen. Durch die modifizierten Synthesen im Labor wird es nun möglich, den unkontrollierten Wirkmechanismus des Moleküls so zu beeinflussen, dass er zielgerichtet Tumorzellen angreift und damit als Entwicklungskandidat in der Krebstherapie geprüft werden kann.

„Die Herausforderung bei der Synthese des Disorazol bestand darin, das Molekül so zu verändern, dass es an ein bestimmtes Protein andockt und damit zielgerichtet zum Tumorgewebe geführt werden kann“, so Schinzer und legt behutsam das riesige Molekülmodell zurück auf den Tisch. Der für die Tumorzellen tödliche Wirkstoff werde durch einen sogenannten Linker an den Antikörper, das Protein gebunden, das als Vehikel den Wirkstoff in gebundener Form in die Tumorzelle schleuse. „In der Tumorzelle angelangt, wird der Linker dann zerstört und das Toxin freigesetzt. Dadurch wird spezifisch in der Tumorzelle der Zelltod ausgelöst und die Tumorzelle wird zerstört.“ Diese neue Konzeption in der Tumortherapie führe dazu, dass auch sehr stark zytotoxische Moleküle, wie Disorazol, zukünftig erfolgreich in der Tumortherapie eingesetzt werden könnten, ohne dass starke Nebenwirkungen aufträten. Der Zelltod, die sogenannte Apoptose, kann dann künftig nur dort ablaufen, wo er soll“, so Schinzer.

Prof. Dieter Schinzer hält das Molekül-Modell in der Hand (c) Jana Dünnhaupt / Uni MagdeburgProf. Dieter Schinzer hält das Molekül-Modell in der Hand (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

So eine gelungene Synthese ist auch für den erfahrenen Chemiker Dieter Schinzer ein mühsamer Weg. Grundsätzlich bezeichne der Begriff Synthese den Vorgang, bei dem aus einzelnen Bausteinen eine neue Verbindung beziehungsweise ein komplexer neuer Stoff entstehe, der dann nicht mehr in seine Einzelteile zerlegt werden könne, so der Wissenschaftler. „Am Beginn jedes Vorhabens versuchen wir grundsätzlich, durch eine theoretische Analyse das Zielmolekül zu definieren und in einfache Bausteine zu zerlegen“, erklärt Professor Schinzer die Vorgehensweise bei der Synthese. „Das führt dann bis an den Punkt, an dem es um sehr simple Substanzen geht, die man oftmals sogar kaufen kann.“ Die eigentliche Herausforderung bestehe dann im zweiten Schritt darin, den umgekehrten Weg zu gehen und durch strategisch clevere chemische Reaktionen im Labor aus den einzelnen Bausteinen das reale Zielmolekül zu konstruieren.

Auch nach Jahrzehnten ist Dieter Schinzer noch sichtlich fasziniert von den Möglichkeiten der Chemie. Das hätte sich, rückblickend betrachtet, als Kind schon ergeben, erinnert er sich. „Geboren in den Fünfzigern, haben mich Biologie, Chemie und Astronomie sehr interessiert, schon immer. Ich hatte alle Kosmos-Kästen, die es gab, würde ich sagen. Und auch ein Labor bei uns im Haus, was natürlich hin und wieder auch Stress gab, wenn da irgendwas in die Luft geflogen ist.“ Aus an sich unbedeutenden Ausgangsstoffen durch langwieriges Ausprobieren, fast besessenes Tüfteln und trotz vieler Rückschläge schließlich etwas Neues zu schaffen – diese Faszination spürt er bis heute.

Die ersten veganen Corona-Impfstoffe

Sein neuester Coup: Die synthetische Herstellung von Cholesterol. Auch als Cholesterin bekannt, ist es ein lebenswichtiges Lipid mit verschiedenen Funktionen im menschlichen Körper, wie dem Aufbau der Zellmembranen oder als Grundsubstanz der Steroidhormone wie Estrogene und Gestagene. Gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen des Unternehmens CordenPharma GmbH ist es Professor Schinzer und seinem Team erstmals gelungen, mit einem hocheffektiven Verfahren aus pflanzlichen Rohstoffen pharmazeutisches Cholesterol herzustellen. Das Bahnbrechende dabei: Cholesterol ist ein wesentlicher Teil des „Lipid-Cocktails“, der für die Verabreichung der modernen mRNA-Impfstoffe notwendig ist. Lipide, griechisch Fette, sind eine Sammelbezeichnung für größtenteils wasserunlösliche Naturstoffe, die gemeinsam mit dem mRNA-Fragment sogenannte Lipid-Nano-Partikel bilden, die den Impfstoff letztendlich in unsere Zellen schleusen. „Das von uns nun synthetisch erzeugte Cholesterol ist in diesem Prozess äußerst relevant, da es die Lipid-Nano-Partikel stabilisiert und die Freisetzung des Impfstoffs in das Cytosol der Zelle ermöglicht“, erläutert Dieter Schinzer.

Momentan kommt das Meiste des industriell benötigten Cholesterols aus tierischen Quellen, zum Beispiel durch Extraktion aus Fett von Schafwolle. Über humane und veterinäre Medizinprodukte bestehe aber das Risiko der Übertragung der spongiformen Encephalopathie (TSE), einer irreversiblen Schädigung des Gehirns, erläutert der Wissenschaftler. „Bei der Produktion von Cholesterol aus pflanzlichen Rohstoffen können solche Verunreinigungen und Kontaminationen nicht auftreten.“ Sein „veganes“ Cholesterol sorge also nicht nur für mehr Impfstoff, sondern mache diesen auch noch sicherer.

Eine junge Wissenschaftlerin arbeitet im Chemie-Labor (c) Jana Dünnhaupt / Uni MagdeburgEine junge Wissenschaftlerin aus dem Team von Prof. Schinzer im Labor (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

Wir folgen dem Chemiker Dieter Schinzer in seine Labore. Scheinbar endlos ineinander übergehende helle Räume mit großen Fensterfronten, voll von unzähligen Glasschränken, Arbeitstischen aus Keramik, Apparaturen aus miteinander verbundenen dicken und dünnen Glasrohren, durch die lautlos Flüssigkeiten gleiten. Vorbei an gefüllten und leise vor sich hin brodelnden Rundkolben, rotierenden Gefäßen, sogenannte Rotationsverdampfer, und brummenden Kühlschränken geht es hinter einer Feuerschutztür ins Allerheiligste: zum mannshohen Magnet des kernmagnetischen Resonanzgeräts NMR. Ähnlich den MRTs für den klinischen Alltag, mit deren Hilfe man biologische Strukturen im Detail auflösen kann, werden hier statt Menschen Moleküle durchleuchtet und analysiert. Die Anschaffung des über 1,6 Millionen Euro teuren Geräts empfinde er als eine Art Bestätigung seiner bisherigen erfolgreichen Forschungsarbeit, so Schinzer zufrieden mit dem Blick auf die mannshohe zylinderförmige Apparatur.

Frust gehört zum Forschungsgeschäft

Aber auch erfolgsverwöhnte Wissenschaftler wie er hätten Täler durchschritten, wollten alles hinschmeißen. „Ja, sicher haben wir jetzt einen toten Punkt und hängen kurz vor dem erfolgreichen Abschluss der Synthese fest“ und zeigt – wieder zurück in seinem Büro – auf die spinnenartige Plastikstruktur, die wie eine stumme Mahnung auf dem Tisch liegt. „Aber gut, es gibt immer irgendwelche Auswege. Diese Moleküle sind eben auch sehr komplex, sodass sich nur ein paar Gruppen weltweit vielleicht mit so etwas beschäftigen. Darum ist die Gefahr, wenn wir festhängen, auch nicht so super hoch, dass uns jemand zuvorkommt, weil die anderen hängen dann wahrscheinlich auch fest, werden die gleichen Probleme haben“, stellt Prof. Schinzer nüchtern fest. Es komme eben drauf an, wie clever man sei, Probleme zu umschiffen. Aber das sei Teil des Forschergeschäfts und natürlich auch die ständige Herausforderung. „Da gibt es auch Frustration, das ist schon klar. Die Leute im Team sind extrem frustrationstolerant, weil sie sehr hart und oft rund um die Uhr arbeiten und es nicht so läuft, wie wir das auf dem Papier planen. Die Natur ist eben doch noch immer ein bisschen anders, geht ihre eigenen Wege, die wir noch nicht so gut durchschauen!“

Denn bei einer Synthese gebe es am Ende immer ein Materialproblem. Schließlich würden bis zur Gewinnung des Moleküls 30 bis 40 Reaktionsstufen durchlaufen, das sei im Prinzip eine Exponentialfunktion. „Bei solchen Synthesen muss man wirklich teilweise bei den Ausgangsstoffen mit Kilos anfangen, um am Ende eine sichtbare Menge der gesuchten Moleküle zu haben. Das ist ein enormer, auch finanzieller Aufwand, Stress für alle Beteiligten. Und das muss man sehr gut planen.“ Dennoch biete die Synthese sehr oft Vorteile gegenüber einer Gewinnung aus, zum Beispiel Pflanzen, da oft nur sehr kleine Mengen, ein paar Milligramm, aus der Natur isoliert werden könnten. „Bei der Laborsynthese können oft deutlich größere Mengen erzeugt werden – wenn alles glatt verläuft. Aber auch dort gibt es oft Probleme. Eine alte Weisheit meines Mentors in Hannover – ein erfahrener Naturstoffchemiker – lautete immer: Die letzte Stufe ist stets die schwierigste!“

Auch bei der Synthese des Naturstoffs Disorazol war es so: „Wir hatten zigmal diesen Bereich erreicht, wo nur noch der eigentliche Durchbruch fehlte und es ist wochenlang schiefgegangen, wochenlang“, so Dieter Schinzer und die damalige Resignation liegt noch heute in seiner Stimme. Aber dann habe es eben doch geklappt, so der Naturwissenschaftler nach einer kurzen Pause und aus dem Ärger von eben wird ein breites siegessicheres Lächeln. Ob er sich an diesen Moment erinnere? „Absolut, klar! Das ist immer, wie wenn man eine Champagnerflasche schüttelt und der Korken fliegt raus.“ Und das von ihm gefundene Bild ist im Team Schinzer wörtlich zu nehmen, denn „wenn ein Vorhaben gelingt, gibt es in der Regel sofort Champagner für alle!“

Prof. Schinzer schaut sich die Arbeit eines Nachwuchswissenschaftlers im Labor an (c) Jana Dünnhaupt / Uni MagdeburgProf. Schinzer schaut sich die Arbeit eines Nachwuchswissenschaftlers im Labor an (Foto: Jana Dünnhaupt / Uni Magdeburg)

Denn auch in der chemischen Forschung und Verfahrenstechnik gebe es keine forschenden Einzelkämpfer mehr. Erfolge seien immer die Erfolge vieler, insbesondere an den Grenzgebieten zur Biologie und zur Medizin, gerade, wenn es um Impfstoffe oder wirksame Tumormedikamente gehe. Auf die Frage, ob mit der Komplexität von gesellschaftlich relevanten Forschungserkenntnissen auch die Verantwortung der Wissenschaft steige, hat der Chemiker eine klare Antwort: „Absolut. Also, sie wird in vielen Gebieten, ob Medizin, IT oder eben auch Chemie bzw. Pharmakologie mehr und mehr in die Verantwortung kommen. Schon, weil man überall mehr an Grenzbereiche in der Nutzung der Erkenntnisse kommt und man sich sowohl als Wissenschaftler als auch als Gesellschaft fragen muss: Sollte man das nun machen oder nicht?“

Die eigentliche Motivation des Wissenschaftlers Schinzer bleibe aber, Sinnvolles für die Allgemeinheit zu stiften. „Es wird ja immer viel über Geld geredet. Klar, das gehört auch dazu. Aber meine eigentliche Motivation ist es, dass etwas Vernünftiges herauskommt, oder, auch wenn ich jetzt vielleicht etwas pathetisch klinge: Ich bemühe mich, dass wir gemeinsam und fachübergreifend neuere, wirksamere Medikamente entwickeln.“ Dazu bräuchte er auch in Zukunft den sprichwörtlich langen Atem. Forschungsprojekte könnten sich lange hinziehen, da müsse man ein geduldiger Mensch sein, so Dieter Schinzer und setzt etwas leiser nach, dass ihm das nicht immer gelinge, um es vorsichtig auszudrücken.

Aber seine Geduld hat sich ausgezahlt und der Erfolg herumgesprochen: Prof. Dr. Dieter Schinzer erhält 2021 die höchste Auszeichnung seiner Uni: den Forschungspreis der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg. Herzlichen Glückwunsch!

Autor:in: Katharina Vorwerk
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